تم تطوير دواء لعلاج مرض الزهايمر ووجد أنه يقلل السمنة ويحسن وظائف القلب

يقول كبير الباحثين ديفيد كاس ، دكتوراه في الطب ، أبراهام وأستاذ فرجينيا ويس طب القلب في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز. "ما يجعل النتائج التي توصلنا إليها مثيرة هو أننا وجدنا دواء عن طريق الفم ينشط حرق الدهون في الفئران لتقليل السمنة وتراكم الدهون في أعضاء مثل الكبد والقلب التي تسهم في الإصابة بالأمراض ؛ هذا جديد."

[14 نوفمبر 2022: كاسلون هاتش ، جونز هوبكنز ميديسن]

د. سالم موسى القحطاني

يحفز المانع الكيميائي للإنزيم PDE9 الخلايا على حرق المزيد من الدهون. (الائتمان: المشاع الإبداعي)

وجد الباحثون في Johns Hopkins Medicine أن الدواء الذي تم تطويره لأول مرة لعلاج مرض الزهايمر والفصام ومرض الخلايا المنجلية يقلل من السمنة والكبد الدهني في الفئران ويحسن وظائف القلب - دون تغييرات في تناول الطعام أو النشاط اليومي.

كشفت هذه النتائج ، التي نُشرت في مجلة Journal of Clinical Investigation ، أن مثبطًا كيميائيًا لإنزيم PDE9 يحفز الخلايا على حرق المزيد من الدهون. حدث هذا في ذكور الفئران وفي إناث الفئران التي تم تقليل هرموناتها الجنسية عن طريق إزالة المبايض ، وبالتالي محاكاة سن اليأس. من المعروف أن النساء بعد سن اليأس معرضات بشكل متزايد لخطر الإصابة بالسمنة حول الخصر بالإضافة إلى خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي.

لم يتسبب تثبيط PDE9 في حدوث هذه التغييرات في إناث الفئران التي كان لها مبيض ، لذلك كانت حالة الهرمون الجنسي الأنثوي مهمة في الدراسة.

يقول كبير الباحثين ديفيد كاس ، دكتوراه في الطب ، أبراهام وأستاذ فرجينيا ويس طب القلب في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز. "ما يجعل النتائج التي توصلنا إليها مثيرة هو أننا وجدنا دواء عن طريق الفم ينشط حرق الدهون في الفئران لتقليل السمنة وتراكم الدهون في أعضاء مثل الكبد والقلب التي تسهم في الإصابة بالأمراض ؛ هذا جديد."

مركب كيميائي يمنع السمنة وفقدان العضلات مع تقدمنا في العمر

تتبع هذه الدراسة العمل الذي أبلغ عنه نفس المختبر في عام 2015 والذي أظهر لأول مرة أن إنزيم PDE9 موجود في القلب ويساهم في الإصابة بأمراض القلب الناجمة عن ارتفاع ضغط الدم. يؤدي حظر PDE9 إلى زيادة كمية الجزيء الصغير المعروف باسم GMP الدوري ، والذي بدوره يتحكم في العديد من جوانب وظائف الخلية في جميع أنحاء الجسم. PDE9 هو إنزيم ابن عم لبروتين آخر يسمى PDE5 ، والذي يتحكم أيضًا في GMP الدوري ويتم حظره بواسطة أدوية مثل الفياجرا. مثبطات PDE9 تجريبية ، لذلك لا يوجد اسم عقار حتى الآن.

بعد اتباع نظام غذائي غني بالدهون ، تم اختيار الفئران إما لتناول دواء مثبط عن طريق الفم PDE9 أو دواء وهمي. قلل مثبط PDE9 إجمالي الدهون في الجسم والكبد لدى الفئران دون تغيير النظام الغذائي أو النشاط البدني. ومع ذلك ، واصلت الفئران التي تناولت الدواء الوهمي اكتساب الدهون في الجسم والكبد طوال فترة التجربة الدوائية التي استمرت 6-8 أسابيع. (المصدر: ديفيد كاس)

بناءً على هذه النتائج ، اشتبه الباحثون في أن تثبيط PDE9 قد يحسن متلازمة القلب والأوعية الدموية (CMS) ، وهي مجموعة من الحالات الشائعة بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم. ارتفاع نسبة السكر في الدم والكوليسترول والدهون الثلاثية. والدهون الزائدة في الجسم ، وخاصة حول الخصر. يعتبر CMS وباءً من قبل الخبراء الطبيين وعامل خطر رئيسي لأمراض القلب والسكتة الدماغية ومرض السكري من النوع 2 والسرطانات و COVID-19.

بينما تظل مثبطات PDE9 تجريبية ، فقد تم تطويرها بواسطة العديد من شركات الأدوية واختبارها على البشر بحثًا عن أمراض مثل مرض الزهايمر والخلايا المنجلية. استخدمت الدراسة الحالية على الفئران مثبط PDE9 الذي تصنعه شركة Pfizer Inc. (PF-04447943) والذي تم اختباره لأول مرة للكشف عن مرض الزهايمر ، على الرغم من التخلي عنه في النهاية لهذا الاستخدام. بين التجربتين السريريتين المبلغ عنها ، تلقى أكثر من 100 شخص هذا الدواء ، ووجد أنه جيد التحمل مع عدم وجود آثار جانبية ضارة خطيرة. يتم الآن اختبار مثبط PDE9 مختلف لفشل القلب البشري.

لاختبار تأثير مثبط PDE9 على السمنة ومتلازمة القلب والأوعية الدموية ، وضع الباحثون الفئران على نظام غذائي عالي الدهون أدى إلى مضاعفة وزن الجسم وارتفاع نسبة الدهون في الدم ومرض السكري بعد أربعة أشهر. تم استئصال المبايض جراحيًا لمجموعة من إناث الفئران ، كما عانت معظم الفئران أيضًا من ضغط الضغط المطبق على القلب لتقليد متلازمة القلب العضلي بشكل أفضل. ثم تم تعيين الفئران لتلقي إما مثبط PDE9 أو دواء وهمي عن طريق الفم خلال الأسابيع الستة إلى الثمانية التالية.

في إناث الفئران بدون مبايضها (نموذج لمرحلة ما بعد انقطاع الطمث) ، كان الفرق في متوسط النسبة المئوية لتغير الوزن بين مجموعة الأدوية والعلاج الوهمي -27.5٪ ، وفي الذكور كان -19.5٪. كتلة الجسم النحيل لم يتم تغييره في أي من المجموعتين ، ولم يتم تغيير استهلاك الطعام اليومي أو النشاط البدني. خفض مثبط PDE9 نسبة الكوليسترول في الدم والدهون الثلاثية ، وخفض الدهون في الكبد إلى المستويات الموجودة في الفئران التي تغذت على نظام غذائي عادي. تحسن القلب أيضًا بتثبيط PDE9 ، مع نسبة القذف (التي تقيس النسبة المئوية للدم الذي يخرج من القلب في كل مرة ينقبض فيها) أعلى نسبيًا بنسبة 7٪ -15٪ وترتفع كتلة القلب (تضخم) بنسبة 70٪ أقل مقارنة مع الدواء الوهمي. زيادة كتلة القلب دليل على إجهاد القلب غير الطبيعي. ومع ذلك ، فإن خفض هذا المثبط يشير إلى انخفاض الضغط على القلب.

وجد الباحثون أن تثبيط PDE9 ينتج هذه التأثيرات عن طريق تنشيط منظم رئيسي لعملية التمثيل الغذائي للدهون يعرف باسم PPARa. عن طريق تحفيز PPARa ، يتم زيادة مستويات الجينات للبروتينات التي تتحكم في امتصاص الخلايا للدهون واستخدامها كوقود. عندما تم حظر PPARa في الخلايا أو الحيوان بأكمله ، فقد أيضًا تأثير تثبيط PDE9 على السمنة وحرق الدهون. ووجدوا أن هرمون الاستروجين يلعب عادة دور PPARa هذا في تنظيم الدهون لدى الإناث ، ولكن عندما تنخفض مستوياته كما هو الحال بعد انقطاع الطمث ، يصبح PPARa أكثر أهمية لتنظيم الدهون وبالتالي يكون لتثبيط PDE9 تأثير أكبر.

تشير سوميتا ميشرا ، الباحثة المشاركة في البحث التي أجرت الكثير من العمل. "انقطاع الطمث يقلل من مستويات الهرمونات الجنسية ، ثم تتحول سيطرتها على التمثيل الغذائي للدهون إلى البروتين الذي ينظمه PDE9 ، وبالتالي فإن العلاج الدوائي فعال الآن."

وفقًا للمراكز الأمريكية لمكافحة الأمراض والوقاية منها ، فإن أكثر من 40٪ من الأشخاص الذين يعيشون في الولايات المتحدة يعانون من السمنة. و 43٪ من النساء الأمريكيات فوق سن الستين - بعد فترة طويلة من انقطاع الطمث - يعتبرن بدينات.

يلاحظ كاس أنه إذا كانت النتائج التي توصل إليها مختبره في الفئران تنطبق على الأشخاص ، فقد يفقد شخص يزن 250 رطلاً حوالي 50 رطلاً باستخدام مثبط PDE9 الفموي دون تغيير عادات الأكل أو ممارسة الرياضة.

يقول كاس: "لا أقترح أن أكون حبة بطاطس وأخذ حبة ، لكنني أظن أنه جنبًا إلى جنب مع النظام الغذائي وممارسة الرياضة ، قد تكون تأثيرات تثبيط PDE9 أكبر". ستكون الخطوة التالية هي الاختبار على البشر لمعرفة ما إذا كانت مثبطات PDE9 تنتج تأثيرات مماثلة لدى الرجال والنساء بعد سن اليأس.

Post | Brighter Side News (thebrighterside.news)