بعد اختزال 30.000 سمة أيضية إلى 17 مستقلبًا فقط ، وجدوا ميريستويل جليسين myristoylglycine - وهو مستقلب داخلي المنشأ دفع إلى تكوين الخلايا الشحمية البنية ، دون الإضرار بالخلية. من بين آلاف السمات الأيضية التي تم قياسها في التحليل ، فقط myristoylglycine كان له هذه الخاصية الخاصة ، حتى بين المستقلبات المتطابقة بنيوياً تقريبًا.
[21 تشرين الأول (أكتوبر) 2022: كارولوس جويخاس ، معهد سكريبس للأبحاث]
د. سالم موسى القحطاني
___________
يصف "التمثيل الغذائي" التغيرات الكيميائية في الجسم التي تخلق المواد اللازمة للنمو والصحة العامة. المستقلبات هي المواد التي يتم تصنيعها واستخدامها خلال عمليات التمثيل الغذائي هذه - أو كما يشير اكتشاف جديد من أبحاث Scripps وذراعها لتطوير الأدوية ، Calibr ، يمكن أن تكون أيضًا جزيئات فعالة لعلاج الأمراض الشديدة.
في دراسة حول المستقلبات ، استخدم الباحثون تقنيات جديدة لاكتشاف العقاقير للكشف عن المستقلب الذي يحول خلايا الدهون البيضاء (الدهون "السيئة") إلى خلايا الدهون البنية (الدهون "الجيدة"). يقدم هذا الاكتشاف طريقة محتملة لمعالجة حالات التمثيل الغذائي مثل السمنة ومرض السكري من النوع 2 وأمراض القلب والأوعية الدموية. بل أكثر من ذلك ، فهو يتحدث عن الوعد باستخدام طريقة اكتشاف العقاقير الإبداعية هذه لتحديد عدد لا يحصى من العلاجات المحتملة الأخرى لعلاج امراض كثيرة.
يقول المؤلف المشارك الدكتورغاري سيوزداك ، والمدير الأول لمركز سكريبس للأيض وأستاذ الكيمياء والبيولوجيا الجزيئية والحاسوبية في أبحاث سكريبس: "السبب وراء عدم وصول أنواع عديدة من الجزيئات إلى السوق هو السمية". . "باستخدام تقنيتنا ، يمكننا سحب المستقلبات الذاتية - بمعنى تلك التي يصنعها الجسم من تلقاء نفسه - والتي يمكن أن يكون لها نفس تأثير الدواء مع آثار جانبية أقل. تتضح إمكانات هذا النهج حتى من خلال موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مؤخرًا على Relyvrio ، وهو مزيج من مستقلبين داخليين لعلاج التصلب الجانبي الضموري (ALS). "
غالبًا ما تحدث أمراض التمثيل الغذائي بسبب عدم التوازن في توازن الطاقة - بمعنى آخر ، عندما يستهلك الجسم طاقة أكثر مما ينفق. هذا هو السبب في أن بعض الأساليب العلاجية تركزت حول تحويل الخلايا الدهنية البيضاء (المعروفة باسم الخلايا الدهنية) إلى خلايا دهنية بنية. تخزن الخلايا الشحمية البيضاء الطاقة الزائدة ويمكن أن تؤدي في النهاية إلى أمراض استقلابية مثل السمنة ، بينما تقوم الخلايا الدهنية البنية بإذابة هذه الطاقة المخزنة في حرارة - مما يؤدي في النهاية إلى زيادة إنفاق الطاقة في الجسم والمساعدة في إعادة توازنها.
للكشف عن العلاج الذي يمكن أن يحفز إنتاج الخلايا الشحمية البنية ، بحث الباحثون في مجموعة Calibr's ReFRAME لإعادة استخدام الأدوية - وهي مكتبة تضم 14000 مركب دوائي معروف تم اعتماده من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لأمراض أخرى أو تم اختباره على نطاق واسع من أجل سلامة الإنسان. باستخدام الفحص عالي الإنتاجية - طريقة آلية لاكتشاف الأدوية للبحث في مجموعات كبيرة من المعلومات - أجرى العلماء مسحًا ضوئيًا لـ ReFRAME بحثًا عن عقار بهذه القدرات المحددة.
هذه هي الطريقة التي اكتشفوا بها دواء zafirlukast ، وهو دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء ويستخدم لعلاج الربو. من خلال مجموعة من تجارب زراعة الخلايا ، وجدوا أن زافيرلوكاست يمكن أن يحول الخلايا الأولية للخلايا الشحمية (المعروفة باسم الخلايا الدهنية) إلى خلايا شحمية يغلب عليها اللون البني ، بالإضافة إلى تحويل الخلايا الشحمية البيضاء إلى خلايا شحمية بنية.
في حين أن اكتشافًا مشجعًا ، فإن zafirlukast يكون سامًا عند تناوله بجرعات أعلى ، ولم يكن من الواضح تمامًا كيف يقوم zafirlukast بتحويل الخلايا الدهنية. هذا عندما دخل الباحثون في شراكة مع Siuzdak وفريقه من خبراء الأيض.
"كنا بحاجة إلى استخدام أدوات إضافية لتحطيم المواد الكيميائية في آلية زافيرلوكاست" ، كما تقول كريستين جونسون ، الحاصلة على درجة الدكتوراه ، والمؤلفة الرئيسية المشاركة للورقة البحثية ومديرة أبحاث اكتشاف الأدوية في كاليبر. "مؤطرة بطريقة أخرى ، هل يمكننا العثور على مستقلب كان يوفر نفس التأثير الوظيفي الذي كان عليه zafirlukast ، ولكن بدون آثار جانبية؟"
صمم سيوزداك وفريقه مجموعة جديدة من التجارب ، تُعرف باسم فحص استقلاب النشاط الدوائي (DIAM) ، للمساعدة في الإجابة على سؤال جونسون. يستخدم DIAM تقنيات مثل الكروماتوغرافيا السائلة (أداة تفصل المكونات في خليط) وقياس الطيف الكتلي (تقنية تحليلية تفصل الجسيمات حسب الوزن والشحنة) للتجميع من خلال آلاف الجزيئات وتحديد مستقلبات معينة. في هذه الحالة، كان الباحثون يبحثون في الأنسجة الدهنية عن المستقلبات التي يمكن أن تؤدي إلى إنتاج الخلايا الشحمية البنية.
بعد اختزال 30.000 سمة أيضية إلى 17 مستقلبًا فقط ، وجدوا ميريستويل جليسين myristoylglycine - وهو مستقلب داخلي المنشأ دفع إلى تكوين الخلايا الشحمية البنية ، دون الإضرار بالخلية. من بين آلاف السمات الأيضية التي تم قياسها في التحليل ، فقط myristoylglycine كان له هذه الخاصية الخاصة ، حتى بين المستقلبات المتطابقة بنيوياً تقريبًا.
ويضيف جونسون: "إن تحديد ميريستويلجليسين من بين آلاف الجزيئات الأخرى يتحدث عن قوة نهج سيوزداك في هذه التقنيات". "توضح النتائج التي توصلنا إليها ما يحدث عندما يتعاون فريق الكيمياء التحليلية ومجموعة اكتشاف الأدوية بشكل وثيق مع بعضهما البعض."
Drug discovery naturally converts ‘bad’ fat to ‘good’ fat (thebrighterside.news)
