لسنوات، كان هدف علماء الأعصاب وعلماء الأحياء الوعائية على حدٍ سواء إيجاد الحل السحري لفتح وإعادة إغلاق الحاجز أمام إدارة الأدوية بشكل مؤقت. الآن، طور فريق أيشمان جسمًا مضادًا كأداة لفتح الحاجز الدموي الدماغي لبضع ساعات في كل مرة، مما يسمح بإيصال الأدوية إلى الدماغ المصاب. نشر الفريق نتائجه في مجلة Nature Communications في 4 مارس..
16 مارس 2022
مصدر: جامعة ييل
د. سالم م القحطاني
يتكون الدماغ من بلايين من الخلايا العصبية - الخلايا الضعيفة التي تتطلب بيئة واقية لتعمل بشكل صحيح. هذه البيئة الحساسة محمية بواسطة 400 ميل من الأوعية الدموية المتخصصة المصممة للحد من المواد التي تتلامس مع الدماغ. هذا الحاجز الدموي الدماغي ضروري لحماية العضو من السموم ومسببات الأمراض. ولكن في سياق المرض العصبي، فإن الحاجز "يصبح أسوأ عدو لك" ، كما تقول آن أيشمان ، دكتوراه ، أستاذة الطب (أمراض القلب) وأستاذة علم وظائف الأعضاء الخلوية والجزيئية، كما أنه يمنع مرور الأدوية العلاجية.
لسنوات، كان هدف علماء الأعصاب وعلماء الأحياء الوعائية على حدٍ سواء إيجاد الحل السحري لفتح وإعادة إغلاق الحاجز أمام إدارة الأدوية بشكل مؤقت. الآن، طور فريق أيشمان جسمًا مضادًا كأداة لفتح الحاجز الدموي الدماغي لبضع ساعات في كل مرة، مما يسمح بإيصال الأدوية إلى الدماغ المصاب. نشر الفريق نتائجه في مجلة Nature Communications في 4 مارس.
"هذه هي المرة الأولى التي اكتشفنا فيها كيفية التحكم في الحاجز الدموي الدماغي باستخدام جزيء"، كما يقول أيشمان، وهو كبير مؤلفي الدراسة.
يعتمد تطوير الحاجز الدموي الدماغي والحفاظ عليه على ما يسمى بمسار إشارات Wnt، والذي ينظم عددًا من العمليات الخلوية الحاسمة. سعى فريق أيخمان لمعرفة ما إذا كان يمكن تعديل هذا المسار لفتح الحاجز "عند الطلب".
عندما انضم كيفن بوييه، زميل ما بعد الدكتوراه في جامعة ييل والمؤلف الأول للدراسة، إلى مختبر أيشمان في عام 2017، اختار دراسة جزيء يُعرف باسم Unc5B، وهو مستقبل غشاء بطاني يتم التعبير عنه في الخلايا البطانية للشعيرات الدموية. وجد أنه إذا ضرب هذا المستقبل في الفئران، فقد ماتوا في وقت مبكر من نموهم الجنيني لأن الأوعية الدموية الخاصة بهم لم تتشكل بشكل صحيح، مما يشير إلى أنه كان جزيءًا مهمًا في تطور الأوعية الدموية. اكتشف أيضًا أن بروتينًا معروفًا باسم Claudin5 - وهو مهم لإنشاء وصلات ضيقة بين الخلايا البطانية للحاجز الدموي الدماغي - قد انخفض أيضًا بشكل كبير. هذا جعل الفريق يدرك أن المستقبل يمكن أن يكون مهمًا في الحفاظ على هذا الحاجز.
لم يكن هناك سابقًا ارتباط معروف بين Unc5B ومسار إشارات Wnt. لكن من خلال هذه الدراسة الجديدة, اكتشف الفريق أن مستقبل Unc5B يتحكم في المسار، ويعمل كمنظم للمنبع.
ثم ذهب Boyé إلى أبعد من ذلك وأخذ المستقبل في الفئران البالغة مع وجود حاجز دموي دماغي مثبت بالفعل، ووجد أن الحاجز ظل مفتوحًا في غياب المستقبل. بعد ذلك، أراد تحديد الروابط - التي ترتبط بالمستقبلات وترسل الإشارات بين الخلايا أو داخلها - المسؤولة عن تأثير الحاجز. اكتشف أن أحد الروابط الترابطية، Netrin-1 ، تسبب أيضًا في حدوث خلل في حاجز الدم عند إزالته.
بعد ذلك، طور الفريق جسمًا مضادًا يمكنه منع Netrin-1 من الارتباط بمستقبلاته. عند حقن الجسم المضاد، تمكن الفريق من تعطيل مسار إشارات Wnt، مما تسبب في فتح الحاجز الدموي الدماغي مؤقتًا عند الطلب.
يقول Boyé: "لقد كانت رحلة رائعة، لا سيما تطوير الأجسام المضادة التي تمنع الجسم". "ولنرى أنه يمكننا فتح الحاجز الدموي الدماغي بطريقة حساسة للغاية للوقت لتعزيز توصيل الأدوية."
نظرًا لأن الحاجز الدموي الدماغي يمنع دخول جميع الجزيئات الصغيرة باستثناء مجموعة فرعية صغيرة، فإن الحالات العصبية مثل مرض الزهايمر والتصلب المتعدد وأورام المخ والاكتئاب يصعب علاجها. سيكون التحكم في الحاجز مفيدًا لمشاريع توصيل الأدوية المستقبلية. لم يحدد الفريق حتى الآن أي مضاعفات محتملة، لكنه يخطط لتقييم الفعالية والسمية المحتملة للجسم المضاد في بحث لاحق.
يقول إيخمان: "هذا يمهد الطريق لمزيد من البحث الأساسي الأكثر إثارة للاهتمام حول كيفية بناء الجسم لمثل هذا الحاجز الضيق لحماية الخلايا العصبية وكيف يمكن التلاعب بها لأغراض توصيل الأدوية". "ومن ثم هناك أيضًا إمكانية لاستخدام هذا كمنصة توصيل للأدوية لتتغلغل في الدماغ."
في الدراسات المستقبلية، يأمل الفريق في فهم كيفية تطبيق نتائجه على تقديم العلاج الكيميائي لعلاج أورام الدماغ. كما أنهم يعملون حاليًا لمعرفة ما إذا كان بإمكانهم تطبيق أجسامهم المضادة على مناطق أخرى من الجهاز العصبي المركزي خارج الدماغ.
المصدر: https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220316132708.htm
Story Source:
Materials provided by Yale University. Original written by Isabella Backman. Note: Content may be edited for style and length.
Journal Reference:
Kevin Boyé, Luiz Henrique Geraldo, Jessica Furtado, Laurence Pibouin-Fragner, Mathilde Poulet, Doyeun Kim, Bryce Nelson, Yunling Xu, Laurent Jacob, Nawal Maissa, Dritan Agalliu, Lena Claesson-Welsh, Susan L. Ackerman, Anne Eichmann. Endothelial Unc5B controls blood-brain barrier integrity. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-28785-9
Cite This Page:
MLA
APA
Chicago
Yale University. "Researchers may have unlocked the blood-brain barrier." ScienceDaily. ScienceDaily, 16 March 2022. <www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220316132708.htm>.
