قام الباحثون بهندسة وراثية نظام تغليف ميكروبي للبكتيريا العلاجية التي يمكن أن تخفيها من أجهزة المناعة، وتمكينها من الوصول إلى الأورام بشكل أكثر فعالية لقتل الخلايا السرطانية في الفئران.
17 مارس 2022
كلية الهندسة والعلوم التطبيقية بجامعة كولومبيا
د. سالم م القحطاني
قام الباحثون بهندسة وراثية نظام تغليف ميكروبي للبكتيريا العلاجية التي يمكن أن تخفيها من أجهزة المناعة، وتمكينها من الوصول إلى الأورام بشكل أكثر فعالية لقتل الخلايا السرطانية في الفئران.
أفاد باحثو هندسة كولومبيا أنهم طوروا نظام "إخفاء" يخفي مؤقتًا البكتيريا العلاجية من أجهزة المناعة، مما يمكنهم من إيصال الأدوية بفعالية أكبر إلى الأورام وقتل الخلايا السرطانية في الفئران. من خلال التلاعب في الحمض النووي للميكروبات، قاموا ببرمجة الدوائر الجينية التي تتحكم في سطح البكتيريا، وبناء "عباءة" جزيئية تغلف البكتيريا.
قال تال دانينو، الأستاذ المشارك في الهندسة الطبية الحيوية، الذي شارك في قيادة الدراسة بالتعاون مع Kam Leong ، Samuel H. Sheng أستاذ الهندسة الطبية الحيوية: "المثير حقًا في هذا العمل هو أننا قادرون على التحكم ديناميكيًا في النظام". "يمكننا تنظيم الوقت الذي تعيش فيه البكتيريا في دم الإنسان، وزيادة الجرعة القصوى التي يمكن تحملها من البكتيريا. كما أظهرنا أن نظامنا يفتح استراتيجية جديدة لإيصال البكتيريا حيث يمكننا حقن البكتيريا في ورم واحد يمكن الوصول إليه، وجعلها تهاجر بشكل يمكن التحكم فيه إلى الأورام البعيدة مثل النقائل، والخلايا السرطانية التي تنتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم
بالنسبة للدراسة التي نشرتها Nature Biotechnology ، ركز الباحثون على عديد السكاريد (CAP) ، بوليمرات السكر التي تغلف الأسطح البكتيرية. في الطبيعة، يساعد CAP العديد من البكتيريا على حماية نفسها من الهجمات بما في ذلك أجهزة المناعة. قال Tetsuhiro Harimoto ، طالب دكتوراه في مختبر Danino وهو المؤلف الرئيسي المشارك للدراسة: "لقد اختطفنا نظام CAP لبكتيريا E. coli من سلالة Nissle 1917". "مع CAP، يمكن لهذه البكتيريا أن تتهرب مؤقتًا من الهجوم المناعي؛ بدون CAP، فإنها تفقد حماية التغليف ويمكن إزالتها في الجسم. لذلك قررنا محاولة بناء مفتاح تشغيل / إيقاف فعال."
مفتاح تشغيل / إيقاف فعال
للقيام بذلك، صمم الباحثون نظام CAP جديدًا يسمونه CAP المحرض أو iCAP. إنهم يتحكمون في نظام iCAP من خلال إعطائه إشارة خارجية - جزيء صغير يسمى IPTG - يسمح بتعديل ديناميكي وقابل للبرمجة لسطح خلية الإشريكية القولونية. نظرًا لأن iCAP يغير التفاعلات البكتيرية مع أجهزة المناعة (مثل تصفية الدم والبلعمة) بطريقة موجهة، وجد الفريق أنه يمكنهم التحكم في الوقت الذي يمكن أن تعيش فيه البكتيريا في دم الإنسان، من خلال ضبط مقدار IPTG الذي يعطونه لـ iCAP E . coli.
استخدام البكتيريا في العلاج
في حين أن استخدام البكتيريا في العلاج هو نهج بديل جديد لعلاج مجموعة واسعة من السرطانات، إلا أن هناك عددًا من التحديات، على وجه الخصوص، سميتها. على عكس العديد من الأدوية التقليدية، فإن هذه البكتيريا حية ويمكن أن تتكاثر داخل الجسم. يتم اكتشافها أيضًا من قبل أجهزة المناعة في الجسم على أنها غريبة وخطيرة، مما يؤدي إلى استجابة التهابية عالية - فالكثير من البكتيريا يعني سمية عالية بسبب الالتهاب المفرط - أو القضاء السريع على البكتيريا - القليل جدًا من البكتيريا يعني عدم وجود فعالية علاجية.
لاحظ جايسيونج هان، عالم أبحاث ما بعد الدكتوراه في مختبرات Danino و Leong والذي شارك في قيادة المشروع، أنه "في التجارب السريرية، ثبت أن هذه السميات هي المشكلة الحرجة، حيث حدت من الكمية التي يمكننا جرعات البكتيريا وتقوض الفعالية. بعض التجارب يجب إنهاؤها بسبب السمية الشديدة ".
البكتيريا المثالية
يجب أن تكون البكتيريا المثالية قادرة على التهرب من جهاز المناعة عند دخول الجسم، والوصول إلى الورم بكفاءة. وبمجرد دخولهم الورم، يجب القضاء عليهم في أجزاء أخرى من الجسم لتقليل السمية. استخدم الفريق نماذج أورام الفئران لإثبات أنه من خلال iCAP، يمكنهم زيادة الجرعة القصوى المسموح بها من البكتيريا 10 مرات. قاموا بتغليف سلالة الإشريكية القولونية لتمكينها من التهرب من جهاز المناعة والوصول إلى الورم. نظرًا لأنها لم تعط IPTG في الجسم، فقدت الإشريكية القولونية iCAP تغليفها بمرور الوقت، وكان من الأسهل التخلص منها في أجزاء أخرى من الجسم، وبالتالي تقليل السمية.
لاختبار الفعالية، قام الباحثون بعد ذلك بتصميم E. coli iCAP لإنتاج سم مضاد للأورام وتمكنوا من تقليص نمو الورم في نماذج الفئران المصابة بسرطان القولون والمستقيم وسرطان الثدي أكثر من المجموعة الضابطة بدون نظام iCAP.
أظهر الفريق أيضًا هجرة بكتيرية يمكن السيطرة عليها داخل الجسم. أظهرت الدراسات السابقة أن مستويات منخفضة من البكتيريا تتسرب من الأورام عند نمو الورم. في هذه الدراسة الجديدة، استخدم فريق كولومبيا iCAP لإثبات قدرتهم على التحكم في التسرب البكتيري من الورم ، بالإضافة إلى انتقالهم إلى أورام أخرى. قاموا بحقن الإشريكية القولونية iCAP في ورم واحد، وإطعام الفئران بالماء الذي يحتوي على IPTG، وقاموا بتنشيط iCAP داخل الورم، ورأوا تسرب الإشريكية القولونية iCAP وانتقالها إلى أورام غير محقونة.
الخطوات التالية
تستكشف المجموعة عددا من مجالات البحث. هناك أكثر من 80 نوعًا مختلفًا من CAP الموجود فقط للإشريكية القولونية وأكثر من ذلك لأنواع البكتيريا الأخرى التي يمكن هندستها باستخدام أساليب مماثلة. بالإضافة إلى ذلك، فإن CAP ليس الجزيء الوحيد الذي تمتلكه البكتيريا على سطحها، ويمكن التحكم في جزيئات السطح الأخرى بطريقة مماثلة. بالإضافة إلى ذلك، بينما يتم التحكم في iCAP بواسطة IPTG المقدم خارجيًا في هذا المثال، يمكن استخدام أنظمة التحكم الأخرى مثل أجهزة الاستشعار الحيوية للتحكم الذاتي في خصائص سطح البكتيريا العلاجية.
يلاحظ الفريق، المنتسب أيضًا إلى مركز السرطان الشامل هربرت إيرفينغ في كولومبيا ومعهد علوم البيانات، أن الترجمة السريرية هي التحدي الرئيسي التالي الذي يرغبون في مواجهته. "في حين أن هناك قدرًا كبيرًا من الأبحاث المختبرية التي تُظهر طرقًا مختلفة لهندسة الميكروبات، فمن الصعب جدًا تطبيق هذه العلاجات القوية على حيوان معقد أو جسم بشري. لقد أظهرنا دليلًا على المفهوم في نماذج الفئران، ولكن بالنظر إلى أن البشر قال هاريموتو: "إن حساسية الفئران للسموم الداخلية البكتيرية تزيد بمقدار 250 مرة عن الفئران، ونتوقع أن يكون لنتائجنا تأثير أكبر على المرضى من البشر مقارنة بالفئران".
وأضاف ليونج: "يتمتع علاج السرطان بالبكتيريا بمزايا فريدة مقارنة بالعلاج الدوائي التقليدي، مثل الاستهداف الفعال لأنسجة الورم وإطلاق الأدوية القابلة للبرمجة. وقد حدت السمية المحتملة من إمكاناته الكاملة. وقد يعالج نهج الإخفاء المقدم في هذه الدراسة هذه المشكلة الحرجة. "
المصدر:
https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220317120348.htm
Story Source:
Materials provided by Columbia University School of Engineering and Applied Science. Note: Content may be edited for style and length.
Journal Reference:
Tetsuhiro Harimoto, Jaeseung Hahn, Yu-Yu Chen, Jongwon Im, Joanna Zhang, Nicholas Hou, Fangda Li, Courtney Coker, Kelsey Gray, Nicole Harr, Sreyan Chowdhury, Kelly Pu, Clare Nimura, Nicholas Arpaia, Kam W. Leong, Tal Danino. A programmable encapsulation system improves delivery of therapeutic bacteria in mice. Nature Biotechnology, 2022; DOI: 10.1038/s41587-022-01244-y
